Sus primeros pasos en la música fueron en su ciudad natal donde tocó con varios grupos, hasta que en 1922 Joe King Oliver lo incorporó a su Creole Jazz Band en Chicago donde se casó con la pianista de la banda, Lilian Hardin. Fletcher Henderson lo vió en sus presentaciones en Chicago y se lo llevó a Nueva York para tocar en su Big Band, donde grabó algunos discos que mostraron su creatividad y originalidad, su gran habilidad de improvisación ejerció una gran influencia en los músicos de jazz de la época.
En 1925 regresó a Chicago donde fundó su propio quinteto “The Hot Five”, que al poco tiempo se transformó en el septeto “The Hot Seven”. Gracias a esto se convirtió en uno de los músicos de jazz con mejor reputación del mundo y puso a Chicago en competencia con Nueva York por ser la capital del Jazz.
En 1930 debutó en el cine con la película Ex-flame y ese mismo año se separó de Lilian Hardin. En 1932 realizó una exitosa gira por el Reino Unido, lo que repetiría el otro año incluyendo además Dinamarca, Noruega y Holanda. En 1936 su popularidad era tanta que decidió publicar su autobiografía bajo el nombre de Swing That Music. En 1939 participó en la realización de Swingin’ the dream, una versión de “El sueño de una noche de verano” de William Shakespeare en clave de jazz.
Viviendo en Nueva York, su banda creció en miembros y pasó a ser una big band pero en 1947 redujo sus miembros a siete nuevamente y cambió su nombre por el de Louis Armstrong and the All Stars. Con su nuevo septeto participó del Festival de Jazz de Niza, Francia en 1948, el cual es considerado el primero de la historia. Seis años después publicó una nueva autobiografía titulada My live in New Orleans. Durante la década de 1950 dio conciertos en varias partes del mundo y realizó giras por África, Australia y Japón.
Aparte de su increíble carrera musical, Louis Armstrong tenía profundas convicciones políticas que lo llevaron a condenar la segregación racial y a cancelar una gira por la Unión Soviética en protesta contra el régimen comunista. En 1964 el tema Hello, Dolly del musical del mismo nombre de Gene Kelly, le dio por primera vez el número 1 en las listas nacionales de éxitos y en 1965 las autoridades de Nueva Orleans le dieron las llaves de la ciudad. En 1970 se le rindió un homenaje en el festival de jazz de Newport, uno de lo más prestigiosos donde participaron artistas como Mahalia Jackson, Dizzy Gillespie, Bobby Hackett o The Eureka Brass Band.
Louis Armstrong murió el 6 de junio de 1971 en Nueva York.