Después de una larga estadía en Europa, en donde conocería a diversos referentes que influenciaron su obra, regresó a México y en 1922, realizó su primera creación mural importante para el Auditorio Bolívar a la que tituló La Creación. En este mural, el pintor quiso plasmar la idea de la creación de los mexicanos y en él se observa a un hombre surgiendo del árbol de la vida.
Entre los años 1923 y 1928, pintó los frescos de la Secretaría de Educación Pública, en Ciudad de México, y los de la Escuela Nacional de Agricultura de Chapingo. En estas obras la idea de Rivera era mostrar la vida cotidiana de los mexicanos tal como él la veía y para esto la dividió en dos grandes temas: el trabajo y el ocio.
En 1929, pintó los frescos del Palacio Nacional de México. En ellos ilustra la historia de México desde época precolombina. La obra ocupa las tres paredes que se encuentran frente a la escalinata principal del edificio. La pared central abarca el período que va desde la conquista española de México en 1519 hasta la revolución, en el de la derecha el artista describe una visión nostálgica e idealizada del mundo precolombino, y en el de la izquierda plasma la visión de un México moderno y próspero.
Su gran amor fue la reconocida artista Frida Kahlo, ambos tuvieron una relación conflictiva, en donde se profesaban amor y odio, y en el cual las infidelidades eran frecuentes. Con la muerte de su amada Frida en 1954, el enfermó y viajó a Moscú, en donde se casó por cuarta vez.
Murió de un ataque al corazón en 1957, a sus 70 años.
